Huajuapan surgió como una pequeña aproximadamente en el año 400 antes de Cristo, siendo sus primeros pobladores los Ñuu Yate (gente antigua), hasta aproximadamente de 500 a 1500 habitantes. La cultura Ñuñe floreció entre 350 y 800 años antes de Cristo, llego a tener una población de 2,000 a 300,000 personas.
Siglos después floreció la llamada cultura mixteca-Puebla (1200 d.C.), la cual tuvo varios centros de población entre ellos Huaxuapan que se encontraban en esos tiempos hasta la llegada de los españoles en las faldas del Cerro el Sombrerito y en Acatlima. Huajuapan siempre fungió como centro político, religioso, cultural y comercial en la región mixteca.
Posiblemente desde 1521 estuvo bajo control Español pero no se tienen datos precisos. Fue hasta 1542 en que aparecen en el libro de Tasaciones de la Nueva España, registrado en el pago de impuestos.
En 1561 nace la comunidad de Huajuapan en el lugar en que se encuentra ubicado actualmente, por orden Virreinal ya que anteriormente esta llanura era una mesquitera solitaria donde los comerciantes viajeros sufrían frecuentes asaltos, motivo por el cual se ordeno a los habitantes de Huajuapan y a los de San Andrés Acatima que bajaran a poblar dicha llanura. Durante el dominio Español Huajuapan estuvo en manos de hacendados quienes explotaban a los nativos en los trabajo propios de dichas haciendas.
